Velpatasvir vừa là chất ức chế vừa là chất nền của protein vận chuyển P-glycoprotein (PGp), ABCG2, OATP1B1 và OATP1B3. Nó bị suy giảm một phần bởi các men gan CYP2B6, CYP2C8 và CYP3A4. Các chất được vận chuyển hoặc bất hoạt bởi các protein này, hoặc can thiệp vào chúng, có thể tương tác với velpatasvir. Trong các nghiên cứu, người ta đã tìm thấy kết hợp HIV efavirenz/emtricitabine/tenofovir, làm giảm diện tích dưới đường cong (AUC) của velpatasvir khoảng 50%, và CYP3A4 và PGp cảm ứng rifampicin, khiến nó có khả năng không hiệu quả. Digoxin được loại bỏ bởi PGP; AUC của nó được tăng khoảng 30% kết hợp với velpatasvir và sofosbuvir (mặc dù không rõ thuốc nào trong hai thuốc chịu trách nhiệm cho hiệu ứng này).[3]

Các chất làm giảm axit dạ dày, chẳng hạn như thuốc kháng axit, thuốc chẹn H2 và thuốc ức chế bơm proton, làm giảm velpatasvir AUC 20% 40%.[3]